Auteur/autrice : Quentin Roger

Avez-vous du mal à dormir la nuit ? Peut-être vous réveillez-vous au petit matin, vous tournant et vous retournant jusqu’à ce que vous vous assoupissiez quelques minutes avant la sonnerie de votre réveil ? Si c’est le cas, vous n’êtes pas seuls – parmi les personnes interrogées dans le cadre de l’enquête ResMed sur le sommeil 2024, près de 40 % ont déclaré avoir moins de trois nuits de sommeil de qualité par semaine, et on pense que l’insomnie touche environ 10 % de la population générale, tandis que 20 % présentent des symptômes d’insomnie occasionnels¹.

Nous sommes nombreux à passer une mauvaise nuit de temps en temps. Mais quand est-ce qu’une perturbation du sommeil se transforme en insomnie, et quel est le lien avec l’apnée du sommeil ? Nous avons donc demandé à Josh Piper, médecin spécialiste du sommeil à la London Sleep Clinic de ResMed, de nous éclairer et de vous aider à résoudre vos problèmes de sommeil…

Comprendre l’insomnie

Si l’insomnie se définit comme l’incapacité à dormir – ou à rester endormi – la nuit, ce que cela signifie réellement peut varier d’une personne à l’autre, comme l’explique le Dr Piper : « Ce n’est pas parce qu’une personne dort moins que ce que nous suggérons qu’il y a un problème – à moins qu’elle ne pense que c’en est un ! » Il incombe donc à l’individu de signaler ses problèmes de sommeil à un professionnel de la santé, ce qui n’est pas toujours facile ! Quels sont donc les problèmes à surveiller ? Cela dépend du type d’insomnie.

Types d’insomnies

1. L’insomnie aiguë : Il s’agit de quelques semaines ou nuits de mauvais sommeil. « Ces problèmes de sommeil temporaires sont souvent déclenchés par des facteurs externes, tels que des situations stressantes, le décalage horaire ou des événements majeurs de la vie« , explique Dr Piper. Tous ceux qui sont restés éveillés après un vol long-courrier ou lorsqu’ils étaient préoccupés par leur travail peuvent compatir !

2. Insomnie chronique : dans ce cas, les troubles du sommeil durent plus de trois mois et surviennent au moins trois jours par semaine².

Mais la catégorisation ne s’arrête pas là : nous pouvons également décomposer l’insomnie en fonction de la manière dont les gens la vivent :

3. L’insomnie d’apparition : Lorsqu’une personne met du temps à s’endormir.
4. Insomnie d’entretien : Une personne se réveille pendant la nuit et a du mal à se rendormir – cela peut se produire plusieurs fois.

5. Insomnie complexe : Une combinaison des deux catégories ci-dessus

Quelles sont les causes de l’insomnie ?

« Comme nous l’avons vu, l’insomnie est un terme fourre-tout pour de multiples types de problèmes de sommeil (ou de manque de sommeil !) « , explique le Dr Piper, « il peut donc être difficile de déterminer une cause fondamentale ».

Toutefois, si l’on examine de plus près les circonstances dans lesquelles une personne déclare avoir des problèmes de sommeil, on peut déterminer si l’insomnie est primaire ou secondaire, c’est-à-dire si elle est liée ou non à un autre problème de santé :

Primaire : pas de lien avec un problème de santé – pensez aux déclencheurs de l’insomnie aiguë et à des choses telles que le bruit la nuit ou une lumière trop forte dans la chambre à coucher.

Secondaire : lié à un problème de santé ou à un état pathologique, à la douleur et/ou à l’utilisation de certains médicaments ou drogues.

Qui souffre d’insomnie ?

« L’insomnie ne fait pas de discrimination, tout le monde peut en souffrir », explique le Dr Piper. Cependant, trois facteurs peuvent jouer un rôle dans l’apparition de l’insomnie : Prédisposition, facteurs précipitants et facteurs perpétuants :

« Certains facteurs peuvent prédisposer une personne à l’insomnie, notamment le fait d’être une femme, d’être plus âgée ou d’avoir un problème de santé sous-jacent tel que le diabète, les maladies cardiaques, les maladies rénales ou l’hypertension artérielle.

« Mais ces prédispositions ne sont qu’une partie de l’histoire», ajoute le Dr Piper. « Si une personne souffre d’insomnie chronique, il y a souvent une combinaison de facteurs précipitants (comme des événements stressants de la vie) et de facteurs perpétuants (des comportements permanents qui maintiennent un rythme de sommeil perturbé – comme des siestes excessives ou le travail posté) qui y contribuent ».

Qu’en est-il de l’apnée du sommeil ? Peut-elle aussi être un facteur de risque d’insomnie ?

Qu’est-ce que l’apnée du sommeil ?

En termes simples, l’apnée du sommeil est un trouble qui survient lorsqu’une personne arrête de respirer pendant des périodes de 10 secondes ou plus (appelées « apnées ») au cours de son sommeil – cela peut se produire de cinq à plus de 30 fois par heure. Le type le plus courant d’apnée du sommeil est l’apnée obstructive du sommeil (AOS)³, où les apnées sont causées par un rétrécissement (ou une obstruction) des voies respiratoires.

Symptômes de l’apnée obstructive du sommeil

Certains des symptômes les plus évidents de l’apnée du sommeil se manifestent la nuit, et c’est donc souvent le partenaire de lit de la personne souffrant d’AOS qui s’aperçoit le premier que quelque chose ne va pas – par exemple, il peut être dérangé par son partenaire qui ronfle bruyamment⁴ ou qui fait des bruits de respiration ou d’étouffement dans son sommeil. Les personnes souffrant d’apnée du sommeil peuvent également avoir des sueurs nocturnes⁵ et se sentir obligées de se lever plusieurs fois dans la nuit pour aller aux toilettes⁶.

Comme les apnées répétées pendant la nuit perturbent le sommeil, les personnes souffrant d’AOS ont également tendance à ressentir des effets néfastes pendant la journée, notamment une somnolence diurne excessive, des problèmes de mémoire, des maux de tête au réveil et une humeur maussade⁷.

Signes d’insomnie communs avec l’apnée du sommeil

Tout comme l’apnée du sommeil, les symptômes de l’insomnie peuvent être divisés en deux catégories : les symptômes diurnes et les symptômes nocturnes. Les symptômes de l’insomnie nocturne ne sont pas surprenants puisque nous les avons déjà mentionnés plus haut : difficultés à dormir et réveils matinaux.

Il n’est pas surprenant non plus que si votre sommeil est perturbé par l’insomnie, vous vous sentirez probablement fatigué pendant la journée et présenterez d’autres symptômes associés à un mauvais sommeil, tels que des troubles de la mémoire et de l’irritabilité… cela vous rappelle quelque chose ?

Outre ces symptômes, si l’apnée du sommeil ou l’insomnie chronique ne sont pas traitées, elles peuvent avoir un impact sur votre qualité de vie et même sur votre santé⁸. Des recherches ont montré que l’apnée obstructive du sommeil non traitée est associée aux maladies cardiovasculaires, aux accidents vasculaires cérébraux, au diabète, à l’hypertension artérielle et même à un risque accru d’accidents de la circulation⁹.

L’insomnie peut-elle être causée par l’apnée du sommeil ?

Maintenant que nous avons vu les similitudes entre les symptômes de ces deux affections, vous vous demandez peut-être si l’insomnie est causée par l’apnée du sommeil – ou vice versa ! Comme beaucoup de choses dans le monde complexe du sommeil, la réponse n’est pas évidente, d’autant plus que les gens peuvent souffrir des deux maladies en même temps, ce que les médecins appellent la « comorbidité ».

La comorbidité : l’insomnie et l’apnée du sommeil en même temps

le Dr Piper explique : « Il existe une maladie appelée COMISA, qui signifie comorbidité de l’insomnie et de l’apnée du sommeil, et l’on pense qu’il s’agit d’une relation circulaire en deux étapes » ¹⁰.

1. Le SAOS entraîne une perturbation du sommeil et une augmentation de l’éveil nocturne (c’est-à-dire que l’on se réveille plus facilement pendant la nuit), ce qui conduit souvent à une anxiété liée au sommeil, qui est un facteur aggravant.

2. Le patient constate alors que ses possibilités de sommeil sont réduites et que son sommeil reste fragmenté. Il subit donc un double choc : moins de sommeil et un sommeil de mauvaise qualité qui perdure.

Le résultat ? « Il n’est pas rare que je voie des patients souffrant d’un syndrome d’apnées obstructives du sommeil non traité qui ont peur de dormir parce qu’ils savent qu’il y a un risque pour leur santé et qu’ils ne voient aucun avantage à dormir lorsqu’ils se réveillent le matin », explique le Dr Piper.

Le traitement de l’apnée du sommeil aide-t-il à lutter contre l’insomnie ?

Compte tenu de ce qui précède, il semble logique que le traitement de l’apnée du sommeil puisse aider à lutter contre l’insomnie – et il est vrai que l’approche standard de COMISA repose sur l’idée que les symptômes de l’insomnie sont secondaires au SAOS, et qu’ils devraient donc s’améliorer une fois le SAOS combattu¹¹. Est-ce quelque chose que le Dr Piper a vu dans la clinique du sommeil ? La réponse courte est oui : « Le traitement de l’apnée du sommeil peut certainement aider à lutter contre l’insomnie « , déclare-t-il, « car il permet de consolider les périodes de sommeil lorsque l’occasion se présente ».

Traitement du SAOS

Il existe plusieurs options de traitement de l’apnée du sommeil, notamment la modification du mode de vie ou le port d’une Orthèse d’Avancée Mandibulaire (OAM) (un appareil buccal ressemblant à une gouttière) pendant la nuit. Une intervention chirurgicale est parfois recommandée, bien qu’elle ne soit généralement pas la première ligne de traitement, car il s’agit d’une procédure invasive qui ne promet pas de résultats positifs.

Le traitement de référence de l’apnée du sommeil est la PPC¹².

PPC est l’abréviation de « pression positive continue des voies aériennes », car c’est ce que délivre un appareil de PPC. Pendant le traitement par PPC, le patient souffrant d’apnée du sommeil porte un masque relié à l’appareil. L’appareil envoie un flux régulier d’air sous pression dans le masque – respirer cet air pendant le sommeil permet de maintenir les voies respiratoires du patient ouvertes, évitant ainsi les apnées.

Les avantages de la PPC sont les suivants : plus d’énergie pendant la journée¹³, une humeur plus positive¹⁴, un esprit plus clair¹⁴ et – cerise sur le gâteau pour les personnes souffrant également d’insomnie – un meilleur sommeil.

L’anxiété liée au sommeil

Cependant, le Dr Piper prévient que si un patient est resté longtemps sans traitement pour son insomnie ou son apnée du sommeil, il peut avoir développé certains des facteurs perpétuels dont nous avons parlé plus haut, comme l’anxiété liée au sommeil, ce qui pourrait entraver ses progrès.

« Souvent, en clinique, les patients qui débutent un traitement peuvent penser que le port d’un masque ne fera qu’accroître leur anxiété face au sommeil », explique-t-il. « Pourtant, avec les conseils avisés d’un professionnel qualifié, ils peuvent constater une amélioration spectaculaire des deux aspects de leurs problèmes de sommeil.

« C’est pourquoi il est souvent important pour un patient de suivre une thérapie cognitivo-comportementale pour l’insomnie (TCC-i) en complément de son traitement par PPC.

Thérapie cognitivo-comportementale de l’insomnie (TCC-i)

La TCC-i vise à modifier la façon dont vous envisagez le sommeil en général et s’est avérée efficace pour l’insomnie chronique et l’insomnie comorbide^15,16. Au cours de séances structurées de TCC-i, vous parlerez à un conseiller qualifié qui vous aidera à adopter un état d’esprit plus positif et à résoudre les problèmes sous-jacents qui pourraient vous empêcher de dormir suffisamment. Il pourra également vous montrer des techniques de relaxation. Il vous faudra généralement quatre à six séances pour constater une différence, et on vous donnera des « devoirs » à faire entre les rendez-vous pour renforcer vos progrès.

Autres traitements de l’insomnie

Bien que la TCC-i soit normalement le premier traitement recommandé pour une personne souffrant d’insomnie, votre médecin peut également vous suggérer d’autres traitements, en fonction de votre situation. Par exemple, il peut vous demander d’essayer des remèdes naturels ou vous prescrire des médicaments, connus sous le nom d’hypnotiques. Il convient de noter que la plupart de ces types de médicaments sont utilisés à court terme (par exemple en cas de décalage horaire) et qu’il est préférable de sevrer tout médicament d’aide au sommeil avant de commencer une TCC-i.

Modifications du mode de vie pour un meilleur sommeil – pour tout le monde !

Outre le traitement spécifique de l’apnée obstructive du sommeil et/ou de l’insomnie, il y a beaucoup de choses que chacun peut faire pour améliorer son sommeil en général, que l’on ait ou non un trouble du sommeil diagnostiqué. Ainsi, même si vous lisez cet article au nom d’un être cher, vous pouvez également les mettre en pratique ! Ces mesures sont les suivantes :

1. Être actif pendant la journée
2. Éviter les écrans au moins une heure avant le coucher
3. Respecter un horaire de sommeil (se coucher et se lever à la même heure tous les jours)
4. Réduire la consommation de caféine et d’alcool
5. Surveiller son poids
6. Créer un environnement calme dans la chambre à coucher

Diagnostiquer les troubles du sommeil

Bien entendu, l’apnée du sommeil et l’insomnie ne sont pas les seuls troubles qui peuvent perturber votre repos nocturne. D’autres troubles du sommeil, tels que le syndrome des jambes sans repos ou le bruxisme (grincement des dents), peuvent également être en cause. Si vous vous sentez toujours fatigué et pensez que le manque de sommeil est à l’origine du problème, vous pouvez envisager d’effectuer une évaluation gratuite du sommeil en ligne.

En 3 minutes, l’évaluation du sommeil pourra vous indiquer si ce sont des symptômes d’apnée obstructive du sommeil que vous ressentez et s’il est possible que vous soyez atteint de ce syndrome.

Evaluer votre sommeil

Références :

1. Morin CM, Jarrin DC. Epidemiology of Insomnia: Prevalence, Course, Risk Factors, and Public Health Burden. Sleep Med Clin. 2022;17(2):173-191. doi:10.1016/j.jsmc.2022.03.003.
2. Sateia MJ. International classification of sleep disorders-third edition: highlights and modifications. Chest. 2014;146(5):1387-1394. doi:10.1378/chest.14-0970.
3. Goyal M, Johnson J. Obstructive Sleep Apnea Diagnosis and Management. Mo Med. 2017 Mar-Apr;114(2):120-124. PMID: 30228558; PMCID: PMC6140019.
4. De Meyer MMD, Vanderveken OM, De Weerdt S, et al. Use of mandibular advancement devices for the treatment of primary snoring with or without obstructive sleep apnea (OSA): A systematic review. Sleep Med Rev. 2021;56:101407. doi:10.1016/j.smrv.2020.101407.
5. Arnardottir ES, Janson C, Bjornsdottir E, et al. Nocturnal sweating–a common symptom of obstructive sleep apnoea: the Icelandic sleep apnoea cohort. BMJ Open. 2013;3(5):e002795. Published 2013 May 14. doi:10.1136/bmjopen-2013-002795.
6. Ben Mansour, Amani, et al. Prevalence of nocturia in obstructive sleep apnea syndrome. European Respiratory Journal, 2015 46. PA2380; DOI: 10.1183/13993003.congress-2015.PA2380.
7. Osman AM, Carter SG, Carberry JC, Eckert DJ. Obstructive sleep apnea: current perspectives. Nat Sci Sleep. 2018;10:21-34. Published 2018 Jan 23. doi:10.2147/NSS.S124657.
8. Kyle SD, Morgan K, Espie CA. Insomnia and health-related quality of life. Sleep Med Rev. 2010;14(1):69-82. doi:10.1016/j.smrv.2009.07.004.
9. Franklin KA, Lindberg E. Obstructive sleep apnea is a common disorder in the population-a review on the epidemiology of sleep apnea. J Thorac Dis. 2015;7(8):1311-1322. doi:10.3978/j.issn.2072-1439.2015.06.11.
10. Sweetman A, Lack L, McEvoy RD, et al. Bi-directional relationships between co-morbid insomnia and sleep apnea (COMISA). Sleep Med Rev. 2021;60:101519. doi:10.1016/j.smrv.2021.101519.
11. Ong JC, Crawford MR, Wallace DM. Sleep Apnea and Insomnia: Emerging Evidence for Effective Clinical Management. Chest. 2021;159(5):2020-2028. doi:10.1016/j.chest.2020.12.002.
12. Epstein LJ, Kristo D, Strollo PJ Jr, et al. Clinical guideline for the evaluation, management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med. 2009;5(3):263-276. PMID: 19960649; PMCID: PMC2699173.
13. Avlonitou E, Kapsimalis F, Varouchakis G, Vardavas CI, Behrakis P. Adherence to CPAP therapy improves quality of life and reduces symptoms among obstructive sleep apnea syndrome patients. Sleep Breath. 2012;16(2):563-569. doi:10.1007/s11325-011-0543-8.
14. Sánchez AI, Martínez P, Miró E, Bardwell WA, Buela-Casal G. CPAP and behavioral therapies in patients with obstructive sleep apnea: effects on daytime sleepiness, mood, and cognitive function. Sleep Med Rev. 2009;13(3):223-233. doi:10.1016/j.smrv.2008.07.002.
15. Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA, Cooke M, Denberg TD; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016;165(2):125-133. doi:10.7326/M15-2175.
16. Wu JQ, Appleman ER, Salazar RD, Ong JC. Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia Comorbid With Psychiatric and Medical Conditions: A Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2015;175(9):1461-1472. doi:10.1001/jamainternmed.2015.3006.

Depuis des années, le ronflement est utilisé comme élément comique dans les dessins animés, les comptines et les séries télévisées, et nous avons tous eu tendance à en rire. En raison de ces scènes légères, et outre le fait que notre partenaire souffre du bruit toute la nuit, il est facile pour nous de sous-estimer le sérieux du ronflement sur notre santé et notre sommeil.

Qu’est-ce que le ronflement ?

Le ronflement est un bruit de résonance inconscient qui se produit lorsque les muscles de la bouche et de la gorge se relâchent pendant le sommeil et obstruent les voies respiratoires. Il indique un trouble respiratoire du sommeil et peut perturber la qualité du sommeil de la personne concernée et de son/sa partenaire de lit.

Lorsque vous vous allongez pour dormir et que vos muscles de la bouche et de la gorge se détendent pendant le sommeil, votre respiration se restreint à la fois par la gorge et par le nez. Cette turbulence du flux d’air fait vibrer les tissus de vos voies respiratoires, ce qui produit ce bruit caractéristique du ronflement.

Le ronflement est-il fréquent ?

Le ronflement général n’est pas rare chez les adultes. Environ 40 % des hommes et 30 % des femmes ronflent occasionnellement, et environ 15 % de la population totale ronfle plus fréquemment au cours de la semaine¹.

Est-ce grave de ronfler ?

Le ronflement est lié à une restriction du flux d’air dans vos voies respiratoires. Si le flux d’air est complètement bloqué, vous arrêtez de respirer pendant quelques secondes, c’est le phénomène d’apnée du sommeil. Votre cerveau envoie alors un signal à votre corps pour dégager votre gorge. Cette réaction inconsciente peut perturber votre sommeil, surtout si elle se produit plusieurs fois par nuit et sur une période prolongée.

La qualité de votre sommeil étant affectée, vous pouvez vous réveiller en ayant l’impression d’avoir mal dormi. Nous avons tous connu ces jours où le manque de sommeil peut provoquer des maux de tête, de l’irritabilité et de la fatigue. Si ces troubles se répètent sur une période prolongée, cela peut commencer à affecter votre santé.

Quelles sont les causes du ronflement ?

Lorsque l’on cherche un remède au ronflement, il est utile d’en savoir plus sur les causes du ronflement. En général, les causes du ronflement peuvent être classées en deux groupes : les facteurs temporaires et les facteurs structurels.

Les facteurs temporaires, comme leur nom l’indique, sont de courte durée et disparaissent généralement avec le temps, en même temps que le ronflement lui-même. Il peut s’agir de :

• La consommation de médicaments sédatifs
• La consommation d’alcool
• Le tabagisme excessif
• Les allergies saisonnières
• Le gonflement des amygdales ou des adénoïdes, en particulier chez les enfants
• La position de sommeil
• Le rhume ou la grippe.

En revanche, les facteurs structurels sont plus durables :

• Une faiblesse des muscles de la gorge, qui entraîne une fermeture de la gorge pendant le sommeil.
• Un mauvais alignement de la mâchoire, souvent causé par une tension musculaire
• Une accumulation de graisse dans et autour de la gorge
• Une obstruction du passage nasal
• La forme générale du nez
• Les tissus situés au sommet des voies respiratoires se touchent, ce qui provoque des vibrations.
• Des problèmes de nez et de sinus
• Un excès de poids ou une obésité
• La grossesse
• Le vieillissement, car la gorge devient plus étroite et le tonus musculaire diminue.
• La forme de la tête et du cou, qui peut créer des voies respiratoires plus petites que la normale.

Votre médecin traitant ou votre spécialiste du sommeil peut vous aider à mieux comprendre ces facteurs et à déterminer ceux qui contribuent à votre ronflement.

Comment arrêter de ronfler ?

Nous comprenons que le ronflement peut être frustrant et que vous souhaitiez trouver une solution à ce problème.

Il existe un large éventail de traitements efficaces, mais il est important de comprendre les causes spécifiques de votre situation pour trouver celui qui vous convient le mieux. Une fois que vous aurez identifié les raisons et les facteurs qui favorisent votre ronflement, vous pourrez trouver la meilleure solution pour vous aider à passer de meilleures nuits de sommeil – pour vous et votre entourage !

Un moyen potentiel d’arrêter le ronflement est l’utilisation d’une Orthèse d’Avancée Mandibulaire (OAM) dentaire sur mesure qui est placée dans la bouche pendant le sommeil. La mâchoire inférieure et la langue sont alors maintenues en position avancée, ce qui permet d’ouvrir les voies respiratoires et d’empêcher la restriction de l’air dans la gorge. Cela vous empêche donc de ronfler.

L’utilisation d’une machine par Pression Positive Continue (PPC) et d’un masque peuvent être une autre solution, en particulier si votre ronflement est lié à un trouble du sommeil courant, l’apnée du sommeil.

La PPC fournit un flux continu d’air sous pression à travers un masque. Ce flux d’air pénètre dans le nez et la gorge, empêchant les voies respiratoires de s’affaisser lorsque les muscles de la gorge se relâchent pendant la nuit. Les vibrations et les blocages sont ainsi stoppés, ce qui empêche le ronflement et les apnées.

Il existe d’autres moyens d’arrêter de ronfler, mais il est préférable de consulter d’abord votre médecin ou un professionnel du sommeil. Ils peuvent vous aider à identifier la meilleure solution pour vous.

Pourquoi consulter un médecin ?

Le ronflement peut sembler anodin et il peut donc vous paraître inutile de consulter un médecin pour cette raison. Cependant, les ronflements peuvent affecter la qualité de votre sommeil et, par conséquent, la façon dont vous vous sentez chaque jour. Ils sont par ailleurs l’un des symptômes les plus courants de l’apnée du sommeil.

Si le ronflement affecte votre bien-être ou celui de votre partenaire, il est important de consulter votre médecin et de le faire évaluer.

Quand consulter un médecin ?

Voici quelques signes généraux indiquant qu’il est temps de prendre rendez-vous.

1. Un ronflement très fort peut être entendu depuis les pièces voisines.
2. Une respiration haletante ou suffocations continues au lit
3. Une insomnie chronique
4. Un sentiment chronique de fatigue quotidienne
5. Des sautes d’humeur importantes dues à la fatigue quotidienne
6. Des réveils à des heures inhabituelles
7. Des réveils fréquents avec une gorge sèche
8. Une douleur vous empêchant de dormir

Un professionnel de santé peut vérifier ces symptômes et vous conseiller sur les mesures à prendre.

Comment une évaluation gratuite du sommeil peut-elle vous aider ?

Si vous avez des problèmes de sommeil, vous pouvez envisager d’effectuer une évaluation gratuite du sommeil en ligne. L’évaluation ne prend que quelques minutes et vous pose une série de questions simples conçues pour vous aider à découvrir la cause, puis vous envoie les résultats par courrier électronique.

Références : Muzet, A. (2007) Environmental Noise, Sleep and Health, Sleep Medicine Reviews, 11(2), 135–142.